Wzmacnia mięśnie i odporność, ratuje serce, przywraca potencję. Jak to możliwe, że tak wiele zawdzięczamy cząsteczce składającej się zaledwie z dwóch atomów? Oto tlenek azotu – gaz wytrzymałości.
Tlenek azotu – w skrócie NO – przenika nasze ciało od stóp do głów, towarzysząc nam w zdrowiu i chorobie. Przyniósł ulgę niezliczonym rzeszom pacjentów, pozwolił firmom farmaceutycznym na zarobienie grubych miliardów i daje uczonym nadzieję na opracowanie nowych, jeszcze skuteczniejszych leków. Nie jest to zresztą pierwszy tego typu przypadek. Inne proste gazy też odgrywają wielką rolę w funkcjonowaniu naszej biologicznej maszynerii.
Tlenek węgla (CO), zwany powszechnie czadem, jest testowany jako środek ułatwiający przyjęcie się przeszczepionych narządów, zaś siarkowodór (H2S) może wkrótce umożliwić nam bezpieczne „hibernowanie” poszczególnych narządów czy całego organizmu. Z tej trójki właśnie tlenek azotu robi najbardziej malowniczą karierę i może wkrótce zmienić życie każdego z nas na lepsze. Jednak biologicznie aktywne gazy mają dwa oblicza. W małych dawkach regulują pracę naszych komórek, ale w dużych stężeniach prowadzą do śmierci wskutek uduszenia. Nic więc dziwnego, że początki badań nad nimi bywały dramatyczne.
Zapomniana trucizna
Związkami azotu zajmowali się uczeni pracujący na przełomie XVIII i XIX w. w brytyjskim Instytucie Pneumatycznym (Pneumatic Institution), a przede wszystkim młodziutki Humphry Davy – samorodny geniusz, poeta, chemik i eksperymentator. Doświadczenia zwykł przeprowadzać najpierw na sobie samym, co o mały włos nie zakończyło przedwcześnie jego kariery. Był bliski uduszenia po wdychaniu tlenku węgla; równie fatalne skutki zaobserwował w przypadku dwutlenku (NO2 ) i tlenku azotu. Ten drugi prawdopodobnie uszkodził drogi oddechowe uczonego. „Zapewne to była przyczyna przypadłości płucnych, które nękały go przez resztę życia i które, bez najmniejszych wątpliwości, skróciły jego dni” – wspominał później księgarz i pisarz Joseph Cottle. Davy szybko doszedł do wniosku, że NO i NO2 to po prostu trucizny i skoncentrował się na podtlenku azotu (N2O), znanym powszechnie jako gaz rozweselający. Uczony popadł wręcz w uzależnienie od tej narkotycznej substacji, która potem zrobiła karierę w medycynie jako środek znieczulający. Tymczasem tlenek azotu usunął się w cień. Owszem, był uważany za toksynę zanieczyszczającą powietrze (powstaje m.in. w procesach spalania zachodzących w elektrowniach czy silnikach samochodowych) i przyczynę kwaśnych deszczów, znalazł też zastosowanie w przemyśle chemicznym. Dopiero w 1867 r. inny Anglik, Thomas Brunton, wpadł na medyczny trop NO – tyle że nie miał o tym pojęcia.
Brunton opiekował się m.in. pacjentami z dusznicą bolesną. Na ich cierpienia wynikające ze zwężenia tętnic wieńcowych w sercu nie było wówczas lekarstwa. Lekarz próbował różnych sposobów, aż odkrył, że ból zmniejsza się, gdy zostaje obniżone ciśnienie tętnicze u chorego. Z początku osiągał to przez upuszczanie krwi, ale zdawał sobie sprawę, że to mało praktyczny sposób. Na szczęście jego kolega Arthur Gamgee prowadził właśnie eksperymenty na zwierzętach, aplikując im opary azotynu amylu – środek ten prowadził do spadku ciśnienia krwi. Brunton przetestował go na ludziach, napisał artykuł do magazynu „The Lancet” i przeszedł do historii jako odkrywca nowej kategorii leków – nitratów.
Są one do dziś powszechnie stosowane przez kardiologów u pacjentów z chorobą wieńcową, choć już nie w formie azotynu amylu (ta substancja zrobiła za to karierę jako swego rodzaju narkotyk – tzw. poppers, wywołujący stany euforii i pobudzenia). Jednym z bardziej znanych nitratów jest nitrogliceryna – ta sama, która posłużyła Alfredowi Noblowi do produkcji dynamitu. Jednak wówczas i przez wiele kolejnych dziesięcioleci lekarze nie rozumieli, jak te leki działają. Dopiero w 1977 r. Ferid Murad odkrył, że w organizmie powstaje z nich tlenek azotu, który rozkurcza mięśnie gładkie w ścianach naczyń krwionośnych, prowadząc do spadku ciśnienia krwi obserwowanego ponad sto lat wcześniej przez Bruntona. Kilka lat później dwaj inni uczeni – Robert Furchgott i Louis Ignarro – dokładnie opisali ten mechanizm. W 1998 r. cała trójka została uhonorowana Nagrodą Nobla.
Był to zapewne zbieg okoliczności, że dokładnie w tym samym roku na rynek trafił nowy lek wpływający na poziom tlenku azotu – sildenafil, powszechnie znany jako viagra. Jego producent – amerykański koncern Pfizer – początkowo testował go jako środek na nadciśnienie, ale bez powodzenia. Potem miał to być kolejny lek na chorobę wieńcową, jednak i w tym przypadku testy zakończyły się fiaskiem. A właściwie zakończyłyby się, gdyby naukowcy nie zauważyli, że u części badanych znienacka wystąpiła erekcja. Okazało się, że sildenafil rozkurcza tętnice w ciałach jamistych prącia, ułatwiając osiągnięcie wzwodu i utrzymanie go. Był to pierwszy tego typu lek na świecie, a zapotrzebowanie nań przerosło najśmielsze oczekiwania lekarzy i farmaceutów.W rezultacie substancja, która miała trafić do kosza, przyniosła producentowi wielomiliardowe zyski.
Wkrótce pojawiły się inne preparaty bazujące na tym samym mechanizmie. I choć lata rynkowej świetności viagra ma już za sobą (za rok wygasa chroniący ją patent), tylko w 2010 r. Pfizer uzyskał z jej sprzedaży 1,93 mld dolarów, zaś konkurencyjny cialis przyniósł firmie Eli Lilly 1,7 mld dol. Tlenek azotu był więc jedną z najbardziej dochodowych cząsteczek w dziejach – a to nie koniec jego kariery.
Jego najnowsze zastosowanie dotyczy zupełnie innej dziedziny – sportów siłowych. Na rynku pojawiło się wiele suplementów, które mają podnosić poziom naturalnego NO produkowanego przez organizm. Preparaty te zawierają najczęściej pochodne aminokwasów – alfa-ketoglutaran argininy lub jabłczan cytruliny – choć nie brak również preparatów naturalnych. Jednym z nich jest sok z czerwonych buraków, zawierający wyjątkowo dużo azotanów, z których powstaje tlenek azotu. Mechanizm działania tych suplementów jest taki sam jak w przypadku leków na serce czy zaburzenia potencji – chodzi o rozszerzenie naczyń krwionośnych, tyle że w mięśniach poprzecznie prążkowanych, które są wówczas lepiej odżywione i dotlenione. Sprzyja to zarówno rozrostowi masy mięśniowej, jak i zwiększeniu siły czy wytrzymałości. Tlenek azotu ma również zwiększać w mięśniach zasoby glikogenu, czyli zapasowego „paliwa” dla komórek. Do tego dochodzi jeszcze efekt tzw. pompy – poszerzone naczynia krwionośne stają się lepiej widoczne, co w efekcie dawać ma tak ceniony przez kulturystów widok nabrzmiałych mięśni i oplatających je żył.
„Po wniknięciu z przewodu pokarmowego do wnętrza organizmu arginina zarówno sama oddziałuje na procesy syntezy białek zachodzące w komórkach mięśniowych, jak i przekształca się w kilka innych związków o aktywności anabolicznej: kreatynę, agmatynę, poliamidy, dimetyloargininę, nadtlenoazotyn i tlenek azotu” – pisze były farmaceuta Sławomir Ambroziak, autor książki „Legalne anaboliki”. Podobnego zdania są naukowcy z University of Memphis, którzy od kilku lat testują suplementy wpływające na poziom NO. Jednym ze skuteczniejszych miał być Glycocarn (glicynowy propionyl L-karnityny). „Nie ma jednak dowodów na to, że inne suplementy w ogóle wpływają na poziom tlenku azotu w organizmie” – ostrzega prowadzący badania dr Richard J. Bloomer. Podobnego zdania jest też dr John W. Calvert z Emory University School of Medicine. „Nie badałem tych substancji i nie widziałem zbyt wielu prac naukowych im poświęconych” – komentuje dla „Focusa”.
Wszechobecny doktor NO
Nie brakuje natomiast badań dotyczących medycznego zastosowania tlenku azotu. Jego działanie daleko wykracza bowiem poza regulowanie przepływu krwi przez naczynia krwionośne. Trudno właściwie znaleźć tkankę czy komórkę, na którą tlenek azotu by nie działał. „Ciężko uwierzyć, że przez tak wiele lat uczeni nie dostrzegali znaczenia tej cząsteczki. Teraz odkrywamy, że NO jest nam niezbędny do zachowania zdrowia i bierze udział w powstawaniu wielu chorób” – mówi prof. Jonathan Stamler z Case Western Reserve University. Dobrym przykładem jest mózg.
Naukowcy od dawna wiedzieli, że tlenek azotu jest gazotransmiterem, czyli cząsteczką przenoszącą informacje w obrębie układu nerwowego. Wytwarzają go m.in. neurony w hipokampie – części mózgu związanej z utrwalaniem wspomnień. Jednak prawdziwe rewelacje zaczęły się, gdy badacze przyjrzeli się astrocytom, czyli komórkom glejowym. Przez wiele dziesięcioleci uważano je za „pomocników”, jedynie podtrzymujących i odżywiających neurony.
Dziś wiadomo już, że astrocyty też przetwarzają informacje i wpływają na pracę całego mózgu – m.in. za pośrednictwem tlenku azotu. Dowiedli tego uczeni z Children’s Hospital Boston i Helsingin yliopisto (uniwersytetu w Helsinkach), badający mechanizmy rządzące cyklem dobowym. Okazało się, że robimy się senni wtedy, gdy wzrasta poziom NO w części podstawnej kresomózgowia. A produkcją tego gazotransmitera zajmują się właśnie astrocyty. „Będziemy mogli opracować nowe leki zarówno hamujące senność, jak i ułatwiające zasypianie, gdy nauczymy się, jak wpływać na ten proces” – przewiduje kierujący badaniami dr Paul Rosenberg z Children’s Hospital Boston.
Podobne nadzieje wiąże z tlenkiem azotu wielu innych badaczy. Gaz ten może spowolnić „starzenie się” komórek jajowych pobranych od kobiet, które mają przejść zabieg zapłodnienia in vitro. Niewielkie dawki podawane przez maseczkę w czasie operacji zwiększają szanse na przyjęcie się przeszczepu wątroby. Podobnie można obniżyć niebezpiecznie wysokie ciśnienie krwi u kobiet w ciąży. Niedobór tlenku azotu prawdopodobnie sprzyja rozwojowi miażdżycy, ma także znaczenie dla chorych na anemię sierpowatą i w przebiegu wstrząsu septycznego, czyli sepsy. „NO może wpływać na pracę każdego narządu, od mózgu przez płuca, wątrobę i nerki. Terapie bazujące na tym gazie zmienią sposób leczenia wielu chorób, w tym tak powszechnych i groźnych jak zawał serca czy udar mózgu” – uważa dr Calvert. Ta lista z pewnością będzie jeszcze się wydłużać, ponieważ wiadomo już, że NO odgrywa kluczową rolę także w działaniu naszego układu odpornościowego.
Komu tlenek, komu?
Mogłoby się więc wydawać, że im więcej zaaplikujemy sobie „gazu wytrzymałości”, tym lepiej. Błąd! – odpowiadają uczeni. I nie chodzi tu nawet o to, że wdychanie NO może być toksyczne, o czym tak boleśnie przekonał się kiedyś Humphry Davy. Leki wpływające na produkcję tlenku azotu mają liczne skutki uboczne – przede wszystkim silne bóle głowy, gwałtowne spadki ciśnienia krwi. Co gorsza, nadmiar tego gazu w tkankach może prowadzić do ich uszkodzenia. „Patologicznie wysoki poziom tlenku azotu prawdopodobnie występuje u cierpiących na chorobę Parkinsona i niektóre odmiany cukrzycy. Może także sprzyjać rozwojowi nowotworów” – wylicza prof. Stamler. Jego zdaniem przyszłość należy do leków bardzo precyzyjnie regulujących poziom NO w różnych narządach. Takie preparaty powinny trafić na rynek w ciągu najbliższych lat. Z drugiej strony praktycznie każdy z nas codziennie aplikuje sobie tlenek azotu w zupełnie naturalny sposób, który nie grozi niebezpiecznym przedawkowaniem.
„Na jego powstawanie wielki wypływ mają pokarmy, zwłaszcza świeże, najlepiej surowe warzywa i owoce. Bardzo możliwe, że zdrowotne właściwości diety śródziemnomorskiej czy wegetariańskiej to właśnie efekt działania tlenku azotu na organizm” – mówi dr Calvert. Druga metoda, którą jego zespół niedawno przebadał, to stare, dobre ćwiczenia fizyczne. „Gdy regularnie zmuszamy organizm do wysiłku, wytwarzamy więcej NO i magazynujemy go w tkankach, np. w mięśniu sercowym. To naturalne zabezpieczenie przed chorobami takimi jak zawał serca” – dodaje uczony. Nic dziwnego, że tlenek azotu jest też wiązany z mechanizmami starzenia się i długowieczności. Tyle zamieszania przez jeden atom tlenu połączony z jednym atomem azotu… Ale tak to właśnie w nauce bywa – to, co pozornie proste, może być najbardziej fascynujące i zaskakujące.
Co zabiło Nobla?
Wynalazca dynamitu zmarł na zawał serca we Włoszech w roku 1896. Dr Sachi Sri Kantha twierdzi jednak, że prawdziwą przyczyną jego śmierci była nitrogliceryna (ściślej mówiąc, powstający z niej tlenek azotu). Do takiego wniosku doprowadziły go intensywne studia nad życiem i pracą szwedzkiego chemika, jak również nowe badania nad zatruciem nitrogliceryną. Alfred Nobel przez ponad 33 lata był narażony na bezpośredni kontakt z tą substancją, niejednokrotnie bardzo intensywny.
Jego stan zdrowia pogorszył się już pod koniec lat 70. XIX w., a przez ostatnie 16 lat życia Nobel cierpiał na depresję i dusznicę, bardzo łatwo się przeziębiał i źle reagował na zmiany pogody. W jednym z listów z tego okresu uskarżał się też na szkorbut, a przy okazji na efekty kuracji (chrzan plus sok z winogron), jaką mu zaaplikowano. W innym liście opisywał obserwowane u siebie objawy migreny i choroby serca. „Ten list – wyjaśnia dr Kantha – został napisany, gdy Nobel miał zaledwie 54 lata i przed sobą jeszcze ponad osiem lat życia. Opis problemów zdrowotnych, jaki tu znajdujemy, jest bardzo znamienny. Liczne wzmianki o ciężkiej migrenie oraz dusznicy jednoznacznie sugerują, że mamy w tym przypadku do czynienia z zatruciem nitrogliceryną”.
Toksyczne działanie nitrogliceryny zostało w pełni wyjaśnione stosunkowo niedawno. Obecnie wiemy, że stały kontakt z tą substancją (w wysokim stężeniu) może prowadzić do poważnych problemów z sercem, ponieważ dochodzi wówczas do skurczu tętnic wieńcowych. Pozostałe objawy zatrucia nitrogliceryną to bóle głowy, mdłości i wymioty, kurcze żołądka, obniżone ciśnienie i zawroty głowy. „Kiedy w kontekście toksykologicznej charakterystyki nitrogliceryny przyjrzymy się temu, jak sam Nobel opisywał swoje złe samopoczucie, przyczyny jego choroby stają się oczywiste” – stwierdza dr Kantha. Warto przypomnieć, że w niewielkich dawkach nitrogliceryna była wykorzystywana w leczeniu dusznicy już w czasach Alfreda Nobla i do dziś stosuje się ją w chorobach układu krążenia (ze względu na działanie rozkurczowe). Sam wynalazca dynamitu (nitrogliceryna jest jednym z jego głównych składników) pisał na krótko przed śmiercią: „Czyż to nie ironia losu, że mnie właśnie przepisano nitroglicerynę do użytku wewnętrznego! Tylko nazwali to Trinitrin – pewnie po to, żeby nie straszyć ludzi”.
Źródło: „Śmierć można uleczyć i 99 innych hipotez medycznych”, Roger Dobson (CiS 2009)
Doładowanie z natury
Nie trzeba wcale zażywać leków czy suplementów, aby zwiększyć poziom tlenku azotu w organizmie. Z badań wynika, że całkiem dobrze sprawdzają się naturalne środki:
- jedzenie – dietetycy polecają zarówno czerwone buraki (np. w formie soku), jak i zielone warzywa liściaste (kapusta, różne odmiany sałaty, szpinak itd.),
- aktywność fizyczna – regularne ćwiczenia wytrzymałościowe (np. bieganie, jazda na rowerze czy pływanie) podnoszą poziom tlenku azotu w tkankach,
- niektóre preparaty ziołowe – uczeni są zdania, że część lekarstw stosowanych w tradycyjnej chińskiej medycynie (np. DanShen czy GuaLou) także zwiększa poziom NO, korzystnie wpływając na układ krążenia.
Lecznicze skarpetki
Tlenek azotu może przynieść ulgę chorym nawet wtedy, kiedy działa przez skórę. Z takiego założenia wyszli Kenneth Balkus i Harvey Liu, badacze z University of Texas w Dallas. Wynaleźli oni tkaninę, która stopniowo uwalnia ten gaz, zwiększając ukrwienie tkanek, do których przylega. Z materiału tego można będzie produkować np. bandaże, w które zawijane będą narządy do przeszczepu (NO poprawi ich ukrwienie, pozwalając na dłuższy odstęp między pobraniem a przeszczepieniem). Inny pomysł to lecznicze skarpetki dla pacjentów z cukrzycą. W chorobie tej dochodzi do obniżenia poziomu tlenku azotu w tkankach, co może prowadzić m.in. do niedokrwienia stóp. W takiej sytuacji mogą znaleźć zastosowanie także kremy uwalniające stopniowo NO, nad którymi pracują inne zespoły badawcze.
Kondycja na wysokości
W jaki sposób ludzie zamieszkujący wysoko położone rejony radzą sobie z niską zawartością tlenu w powietrzu? Pytanie to od dawna dręczyło naukowców, badających np. Tybetańczyków, żyjących na płaskowyżu ponad 4 tys. m n.p.m. Z początku wydawało się, że główną rolę odgrywa tu erytropoetyna – hormon, który pobudza szpik kostny do produkcji czerwonych krwinek, przenoszących tlen. Nerki wytwarzają erytropoetynę w odpowiedzi na niedotlenienie organizmu. Jednak okazało się, że krew Tybetańczyków zawiera mniej tlenu niż nasza! „Zastanawialiśmy się, jak to możliwe i zaczęliśmy badać inne parametry. Właściwym tropem okazał się tlenek azotu” – mówi prof. Cynthia Beall z Case Western Reserve University. Mieszkańcy Tybetu mają go we krwi aż dziesięciokrotnie więcej niż ludzie żyjący na ni- zinach. Dzięki temu ich tkanki są lepiej ukrwione, a tlen z krwi łatwiej przenika do komórek. „Podejrzewamy, że w grę może wchodzić jakaś mutacja genetyczna, zwiększająca produkcję NO w organizmie. Potwierdzić mogą to jednak dopiero dalsze badania” – wyjaśnia prof. Beall.