Preparat Exa-cel, znany również pod marką Casgevy, otrzymał 16 listopada 2023 r. pierwszą zgodę organów regulacyjnych od brytyjskiej Agencji Regulacyjnej ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) na leczenie dwóch wyniszczających chorób krwi: anemii sierpowatej i β-talasemia. Wcześniej Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła tę terapię jako metodę leczenia anemii, a teraz obu opisywanych zaburzeń.
Czytaj też: Proszek zamiast zastrzyku. Powstała innowacyjna szczepionka
Ta historyczna decyzja organów regulacyjnych o zatwierdzeniu terapii genowej opartej na metodzie CRISPR może sygnalizować początek nowej ery w medycynie, pozwalającej zwalczać choroby do niedawna uważane za “nieuleczalne”. Pozostają jednak wątpliwości dotyczące przystępności cenowej Casgevy i długoterminowego bezpieczeństwa terapii – czy słuszne?
CRISPR naprawi to, co “nieuleczalne”
Casgevy to pierwszy zatwierdzony do użycia lek, który wykorzystuje innowacyjne narzędzie do edycji genów CRISPR, za które Emmanuelle Charpentier i Jennifer Dounda w 2020 r. otrzymały Nagrodę Nobla. Preparat został oficjalnie zatwierdzony przez FDA i MHRA do leczenia niedokrwistości sierpowatokrwinkowej (anemii sierpowatej) i β-talasemii dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych po rygorystycznej ocenie jego bezpieczeństwa, jakości i skuteczności.
Czytaj też: Rakiem w… raka? Taka terapia to zupełna nowość
Zarówno anemia sierpowata, jak i β-talasemia to choroby genetyczne spowodowane błędami w genach hemoglobiny, która jest wykorzystywana przez czerwone krwinki do przenoszenia tlenu w organizmie. Na anemię sierpowatą na świecie choruje ponad 4,3 mln osób, a kolejne 43 miliony noszą co najmniej jeden zmutowany allel. Anemia sierpowata występuje szczególnie często u osób pochodzących z Afryki lub Karaibów (1 na 625 osób), a u rasy białej jest znacznie rzadsza (1 na 600 000 osób). Choroba zmienia kształt czerwonych krwinek danej osoby, tak że zamiast okrągłego przybierają one kształt litery C (lub sierpa). Komórki sierpowate szybko umierają, a także sklejają się ze sobą, blokując naczynia krwionośne.
Z kolei β-talasemia dotyka ok. 1 na 100 000 osób na całym świecie, głównie pochodzenia śródziemnomorskiego, południowo-azjatyckiego, południowo-wschodniego i bliskowschodniego. Pacjenci z β-talasemią nie wytwarzają wystarczającej ilości hemoglobiny, co może prowadzić do ciężkiej anemii, podczas gdy anemia sierpowata wynika z braku zdrowych czerwonych krwinek. Najpoważniejszą postacią β-talasemii jest β-talasemia zależna od transfuzji, ponieważ osoby na nią chorujące wymagają przetoczeń krwi co 3-5 tygodni oraz zastrzyków przez całe życie.
Julian Beach, tymczasowy dyrektor wykonawczy ds. jakości i dostępu do opieki zdrowotnej w MHRA, mówi:
Zarówno niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, jak i β-talasemia są bolesnymi schorzeniami trwającymi całe życie, które w niektórych przypadkach mogą zakończyć się śmiercią. Do tej pory przeszczep szpiku kostnego, który musi pochodzić od ściśle dopasowanego dawcy i niesie ze sobą ryzyko odrzucenia, był jedyną stałą opcją leczenia. Mam przyjemność ogłosić, że zatwierdziliśmy innowacyjny i pierwszy w swoim rodzaju zabieg edycji genów o nazwie Casgevy, który przywraca prawidłową produkcję hemoglobiny i łagodzi objawy chorób.
Jak działa Casgevy?
Casgevy opiera się na rewolucyjnej technice edycji genów zwanej CRISPR, która została opracowana po raz pierwszy w 2012 roku. System ten często określa się mianem “genetycznych nożyczek”, gdyż pozwala na wycinanie całych fragmentów DNA za pomocą enzymu zwanego Cas9. Technologia została zaadaptowana na podstawie naturalnego mechanizmu obronnego, który bakterie i inne proste organizmy zwane archeonami wykorzystują przeciwko wirusom.
Czytaj też: Technika CRISPR/Cas9 ulepszona. Zmieniono kluczowy element
Celem Casgevy jest gen o nazwie BCL11A, kodujący białko, które normalnie reguluje przejście z płodowej wersji hemoglobiny na wersję dorosłą wkrótce po urodzeniu. Jednakże u pacjentów z anemią sierpowatą i β-talasemią dorosła hemoglobina jest wadliwa. Wyłączenie genu BCL11A umożliwia organizmowi dalsze wytwarzanie hemoglobiny płodowej. W tym celu ze szpiku kostnego pacjenta pobiera się krwiotwórcze komórki macierzyste, a gen BCL11A poddaje się edycji w laboratorium. Nowo zmodyfikowane komórki z funkcjonującą hemoglobiną są następnie wprowadzane z powrotem do organizmu pacjenta.
Przed infuzją pacjent musi przyjąć lek chemioterapeutyczny zwany busulfanem, aby wyeliminować nieedytowane komórki znajdujące się nadal w szpiku kostnym. Proces dostosowywania się nowych, edytowanych komórek jest długotrwały – konieczne może być spędzenie co najmniej miesiąca w szpitalu, do czasu, aż “nowe” komórki zasiedlą szpik kostny i zaczną wytwarzać zdrowe krwinki.
W dwóch badaniach klinicznych na późnym etapie Casgevy przywrócił produkcję hemoglobiny u większości pacjentów z anemią i β-talasemią oraz złagodził ich objawy. 28 z 29 pacjentów z anemią nie doświadczyło żadnych poważnych napadów bólowych przez co najmniej rok po terapii. Podobnie 39 z 42 pacjentów z β-talasemią nie wymagało transfuzji czerwonych krwinek w tym samym okresie po leczeniu. Prawdopodobieństwo konieczności transfuzji w przypadku pozostałych trzech pacjentów było o ponad 70 proc. mniejsze.
Czy ta terapia jest bezpieczna?
Długoterminowe bezpieczeństwo leku Casgevy jest w dalszym ciągu monitorowane przez organy regulacyjne (MHRA i FDA) oraz przez producentów terapii, firmy Vertex Pharmaceuticals i CRISPR Therapeutics. Istnieją jednak pewne obawy dotyczące bezpieczeństwa terapii opartych na CRISPR dotyczące efektów “niezamierzonych”, które występują, gdy Cas9 działa na inne części genomu, które nie miały być zmieniane, powodując niepożądane skutki uboczne.
Czytaj też: Nadchodzi koniec cukrzycy? Ta terapia genowa może zmienić życie milionów
Prof. David Rueda z Imperial College London mówi:
CRISPR może powodować fałszywe modyfikacje genetyczne o nieznanych konsekwencjach dla leczonych komórek. Przed wyciągnięciem wniosków konieczne byłoby zapoznanie się z danymi dotyczącymi sekwencjonowania całego genomu tych komórek. Wymagałoby to zbadania całego DNA w komórkach poddanych edycji Casgevy’ego w celu sprawdzenia, czy występują jakieś niepożądane efekty.
Casgevy został zatwierdzony przez MHRA i FDA, ale terapia jest obecnie oceniana także przez Europejską Agencję Leków (EMA) i Saudyjski Urząd ds. Żywności i Leków, więc kolejne wdrożenia są niemal pewne. Nie jest jasne, kiedy Casgevy będzie dostępny dla pacjentów, ale będzie to skorelowane z jego ceną. Terapie genowe mogą kosztować miliony dolarów i wygląda na to, że Casgevy nie będzie wyjątkiem. Może to sprawić, że będzie on niedostępny dla wielu osób, które go potrzebują.