Śmierć komórkowa wydaje się czymś niekorzystnym dla naszego organizmu. Jednak w rzeczywistości jest to proces całkiem naturalny i niezbędny do prawidłowego funkcjonowania. Każdego dnia w organizmie dorosłego człowieka umiera średnio 100 mld komórek. Jeśli choć część z nich stanie się nieśmiertelna, może to doprowadzić do powstania groźnego nowotworu.
Na szczęście odkrycia biologów pozwalają na opracowywanie coraz doskonalszych terapii. Nową bronią przeciwko rakowi może być żelazo. – Ma ono podwójne działanie. Z jednej strony komórki nowotworowe potrzebują żelaza, by się dzielić. Jednak jego nadmiar może uruchomić proces śmierci komórkowej zwanej ferroptozą – mówi dr Anthony Faber z Uniwersytetu Virginia Commonwealth w USA. Jego zespół pracuje nad terapiami wykorzystującymi to zjawisko.
Istnieje wiele rodzajów śmierci komórkowej
Czasami śmierć komórki to proces patologiczny, któremu początek dają na przykład toksyny lub promieniowanie UV. Wtedy rozpoczyna się nekroza, zwana inaczej martwicą. Jej cechą charakterystyczną jest przerwanie błony komórkowej i wydostanie się zawartości komórki na zewnątrz, co w konsekwencji może wywoływać niebezpieczny dla organizmu stan zapalny. Może się tak dziać np. w przypadku odmrożeń, ukąszeń jadowitych zwierząt czy niegojących się ran cukrzycowych.
Nie każda śmierć jest jednak procesem patologicznym. Komórki mogą podzielić się określoną liczbę razy, dzięki czemu powstają nowe, niezależne struktury. Ta liczba podziałów wynosi średnio 50 i nazywana jest limitem Hayflicka. Po jego przekroczeniu komórki powinny wejść na drogę programowanej śmierci. Może do niej dojść na wiele sposobów – naukowcy naliczyli ich już kilkanaście.
Komórki osiągające limit podziałów zaprogramowane są więc na dokonanie honorowego samobójstwa – w trosce o cały organizm. Jest to proces uporządkowany, kontrolowany i bezpieczny. Najbardziej znanym typem śmierci komórkowej tego rodzaju jest apoptoza. Dzięki niej nasze ciało może się prawidłowo rozwijać począwszy od etapu embrionalnego – te komórki, które nie są już potrzebne, obumierają bez szkody dla organizmu.
Żelazo może być przyczyną obumierania komórek
Ferroptoza to jeden z fizjologicznych mechanizmów śmierci komórek. Opisano ją niedawno, bo dopiero w 2012 r. Jej nazwa zawiera łacińskie słowo ferrum oznaczające żelazo, ponieważ metal ten odgrywa tu kluczową rolę. Ferroptozę po raz pierwszy opisał zespół dr. Scotta J. Dixona, który obecnie pracuje na Uniwersytecie Stanforda.
Komórka ulegająca ferroptozie pod mikroskopem wygląda niemal normalnie. Zmieniają się tylko jej mitochondria, czyli organelle odpowiedzialne za wytwarzanie energii, które zaczynają się kurczyć. Znacznie poważniejsze zmiany zachodzą w biochemii komórki. Gromadzą się w niej tzw. wolne rodniki – reaktywne formy tlenu, które w nadmiarze uszkadzają DNA, białka, tłuszcze itd.
Dzieje się tak, ponieważ podwyższony poziom żelaza w komórce hamuje działanie enzymu zwanego peroksydazą glutationową czwartą (GPX-4). W normalnych warunkach zajmuje się on usuwaniem wolnych rodników. W czasie ferroptozy aktywność GPX-4 spada, co uruchamia tzw. stres oksydacyjny – kaskadę procesów prowadzących do śmierci komórki.
Zjawisko ferroptozy można wykorzystać w leczeniu nowotworów
To właśnie zjawisko próbują wykorzystać naukowcy szukający nowych sposobów na raka. Komórka nowotworowa może dzielić się w nieskończoność, a zachodzące w jej DNA mutacje są przekazywane kolejnym „pokoleniom”, wpływając na rozwój choroby. Aby to powstrzymać, można podać pacjentowi leki cytostatyczne, które – w idealnej wersji – niezwykle precyzyjnie skłaniają do samobójstwa poprzez apoptozę tylko komórki patologiczne, nie szkodząc zdrowym.
Niestety, wiele nowotworów nie reaguje na takie metody leczenia. Naukowcy doszli do wniosku, że nowotwory oporne na apoptozę będą łatwiej odpowiadały na stymulację w kierunku ferroptozy. Obecnie prowadzonych jest wiele badań związanych z tym zjawiskiem. Wspomniany zespół z Uniwersytetu Virginia Commonwealth próbuje w ten sposób walczyć z nerwiakiem zarodkowym – neuroblastomą – rzadkim i bardzo złośliwym nowotworem układu nerwowego pojawiającym się u niemowląt.
Z kolei badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles dostali niedawno grant wysokości 13 mln dolarów na m.in. zastosowanie ferroptozy w leczeniu czerniaka. – Obecne terapie działają tylko u 40–50 proc. pacjentów. To o wiele za mało – mówi prof. Antoni Ribas, szef zespołu badawczego. Wstępne wyniki pokazują, że leki wywołujące ferroptozę są w stanie zatrzymać procesy prowadzące do powstawania komórek czerniaka.
Być może badania takie doprowadzą też do powstania nowych sposobów leczenia raka sutka. Nie będzie to jednak terapia uniwersalna. Komórki tego nowotworu mają różną wrażliwość na ferroptozę – jeśli zawierają enzym o nazwie ACSL4, zaangażowany w metabolizm lipidów, łatwiej giną pod wpływem żelaza.
Mimo obiecujących danych, badania nad wykorzystaniem ferroptozy w leczeniu chorób człowieka wciąż są na podstawowym poziomie i należy oceniać je ostrożnie. Wiadomo już, że jeśli ten proces przebiega zbyt gwałtownie, skutki mogą być odwrotne do zamierzonych. – Obumierające w ten sposób komórki są sygnałem, który wygasza naturalną odpowiedź układu odpornościowego na nowotwory. Ferroptoza może więc prowadzić do progresji choroby – wyjaśnia prof. Dmitri Krysko z belgijskiego Uniwersytetu w Gandawie i rosyjskiego Uniwersytetu Łobaczewskiego.
Leki wykorzystujące ferroptozę mogą chronić mózg i nerki
Dlatego naukowcy sprawdzają również, w jaki sposób można hamować ferroptozę. Ma to tym większe znaczenie, że przechylenie równowagi w stronę nadmiernego obumierania komórek następuje np. w przebiegu schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona czy Huntingtona. A ponieważ tkanka nerwowa słabo się regeneruje, podstawową strategią leczenia jest w tych przypadkach skupienie się na chronieniu neuronów przed śmiercią.
W komórkach nerwowych osób cierpiących na choroby neurodegeneracyjne obserwuje się wysoki poziom wolnych rodników oraz żelaza. Możliwe więc, że początkiem problemów jest właśnie ferroptoza. Wskazują na to m.in. wyniki badań na zwierzętach laboratoryjnych. Te z nich, u których genetycznie wyłączono aktywność enzymu GPX4 związanego z ferroptozą, miały objawy chorób neurodegeneracyjnych. Z kolei podanie substancji hamującej ten rodzaj śmierci komórkowej poprawiało stan zdrowia zwierząt.
Inne badania wykazały, że dopamina – neuroprzekaźnik, którego niedobory są charakterystyczne dla choroby Parkinsona – może hamować akumulację żelaza, stabilizować aktywność enzymu GPX4 i w konsekwencji spowalniać obumieranie neuronów. Naukowcy wytypowali kilka substancji, które mogą pełnić rolę hamulców dla ferroptozy. Jednocześnie sprawdzają, czy związki te mogą przenikać barierę krew-mózg, która chroni nasz najważniejszy organ przed nadmiernym wnikaniem niepożądanych cząsteczek.
Jedną z takich substancji jest liproxstatin-1. Badacze z międzynarodowego zespołu koordynowanego przez niemieckie Centrum Helmholtza w Monachium wykazali, że chroni ona przed obumieraniem komórki kanalików nerkowych. – Możemy skutecznie zatrzymać proces ferroptozy w nerkach, co daje szansę na terapię schorzeń, które do niedawna wydawały się nieuleczalne – mówi dr Marcus Conrad, szef projektu. Chodzi tu zwłaszcza o niewydolność nerek, która dla wielu pacjentów oznacza konieczność regularnego poddawania się dializom w oczekiwaniu na przeszczep.
dr Paulina Mozolewska – popularyzatorka nauki, autorka bloga naukowka.pl i kanału YouTube o tej samej nazwie.