Wyobraź sobie, że próbujesz oddychać przez plastikową torbę. Walczysz, choć nie wiesz, jak długo się to uda. Twoje serce zaczyna walić, zimne dreszcze przeszywają całe ciało, stopniowo tracące kontakt z rzeczywistością. Tyle, że nie masz na głowie plastikowej torby, a po prostu spacerujesz po alejce pełnej pięknych, kwitnących kwiatów.
Czytaj też: Astma zabija dziennie 1000 osób. To odkrycie zmieni zasady gry
Astma jest jedną z najczęstszych chorób układu oddechowego na świecie, dotykającą ponad 300 mln ludzi. Inhalatory mogą czasowo otwierać drogi oddechowe, ale nie rozwiązują problemu na dobre. Na astmę nie ma lekarstwa. Wkrótce jednak może się to zmienić.
Naukowcy z Tsinghua University w Pekinie pod kierunkiem dr Mina Penga znaleźli sposób na kontrolowanie ataków astmy za pomocą jednego zastrzyku, tworząc “żywy lek”, który ma na celu wytropienie jednego z głównych czynników wyzwalających chorobę – grupy komórek odpornościowych zwanych eozynofilami. Terapia CAR-T zmniejszyła stan zapalny płuc i zapobiegła objawom astmy u myszy przez sześć miesięcy, a szczegóły opisano w czasopiśmie Nature Immunology.
Na czym polega terapia CAR-T?
CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) to terapia wykorzystująca zmodyfikowane (chimeryczne) limfocyty T, zaprogramowane w taki sposób, aby przekierować ich działanie immunologiczne w aktywność przeciwnowotworową. Terapia CAR-T jest najbardziej zaawansowaną formą immunoterapii, która mobilizuje własny układ odpornościowy do walki z komórkami rakowymi.
Czytaj też: Astma w końcu pokonana! Dzięki tym lekom nie trzeba będzie zażywać steroidów
W terapii CAR-T naukowcy pobierają limfocyty T z organizmu pacjenta, modyfikują je genetycznie, aby wytwarzały białkowe “haczyki”, które chwytają dany cel – komórkę nowotworową – i wstrzykują je z powrotem do organizmu. Następnie wzmocnione komórki polują i niszczą wroga. Ale białka rozmieszczone na powierzchniach limfocytów T mogą łatwo chwytać się także innych celów białkowych. Mogą się one znajdować na powierzchniach innych komórek, bakterii, a nawet wirusów, takich jak HIV. Dzięki CRISPR/Cas9 i innym narzędziom do edycji genów dodawanie dostosowanych “haczyków” białkowych jest łatwiejsze i wydajniejsze niż kiedykolwiek.
Sześć terapii CAR-T zostało zatwierdzonych do leczenia różnych nowotworów krwi, a trwają testy, czy metoda ta może zwalczać glejaka wielopostaciowego (szczególnie agresywnego rodzaju raka mózgu). Istnieje szansa, że CAR-T okaże się skuteczna przeciwko chorobom autoimmunologicznym, cukrzycy typu 1, a nawet starzeniu się organizmu. Ale terapia CAR-T w przypadku chorób przewlekłych nadaj jest trudna do osiągnięcia.
Pierwszym wyzwaniem jest znalezienie właściwego celu. W przypadku nowotworów krwi, limfocyty T są jak molekularne torpedy, które bezlitośnie szukają i niszczą swoje cele (komórki rakowe). Jednak w chorobach przewlekłych krajobraz jest często znacznie bardziej złożony, obejmujący niezliczoną ilość komórek i białek współpracujących ze sobą i wpływających na wiele narządów. Utrudnia to znalezienie właściwego celu, zwłaszcza jeśli ma on również jakieś fizjologiczne zastosowania.
Drugim problemem jest długowieczność. Komórki CAR-T dzielą się jak inne komórki, ale z czasem niektóre się zużywają i nie odnawiają. Te wyczerpane limfocyty T ostatecznie obumierają, a choroba powraca. Istnieje także możliwość “wojny domowej” układu odpornościowego. W przypadku nowotworów krwi, ludzie muszą przejść chemioterapeutyczne kondycjonowanie szpiku kostnego (źródła komórek odpornościowych), aby zrobić miejsce dla nowych komórek. Jest to krok konieczny i chociaż wyczerpujący, jest akceptowalny w przypadku wyniszczających chorób. Jednak poważne skutki uboczne sprawiają, że jest to trudne zadanie w przypadku chorób niezagrażających życiu.
Nowe badanie wzięło pod uwagę wszystkie te obawy i powstała jednorazowa dawka CAR-T na astmę bez konieczności kondycjonowania szpiku kostnego.
Astma pokonana jednym zastrzykiem?
W astmie eozynofile infiltrują drogi oddechowe. Te białe krwinki zwykle zwalczają infekcję, ale gdy są zbyt aktywne, wywołują hiperzapalenie i uszkadzają delikatne komórki wyściełające płuca, przyspieszając gromadzenie się śluzu blokującego drogi oddechowe. Gromadzi się tam “zupa” cząsteczek odpornościowych i wzmacnia stan zapalny. Preparaty ukierunkowane na cząsteczki odpornościowe zostały zatwierdzone w leczeniu astmy, ale zapewniają jedynie chwilową ulgę. Nie leczą choroby, a ponieważ muszą być przyjmowane przez lata, a nawet dekady, nie są opłacalne.
Czytaj też: Precz z astmą! Te komórki mogą okazać się kluczowe w leczeniu wielu chorób
Nowe badanie miało na celu obniżenie poziomu eozynofili poprzez ukierunkowanie na białko IL-5R (receptor interleukiny-5). To nie pierwszy raz, kiedy naukowcy wypróbowali tę strategię. Poprzednie badanie, które hamowało funkcję IL-5R za pomocą przeciwciał, okazało się bezpieczne dla pacjentów, ale wymagało powtarzanych dawek i groziło uodpornieniem organizmu na przeciwciała. Teraz chińscy uczeni genetycznie dodali białkowe “haki” ukierunkowane na IL-5R na limfocyty T pobrane od myszy i przenieśli milion komórek CAR-T z powrotem do organizmu gryzoni bez procesu kondycjonowania. Ku zaskoczeniu eksperyment okazał się niewypałem – komórki obumarły w ciągu tygodnia, a eozynofile wróciły do wysokiego poziomu.
Na początku tego roku ten sam zespół odkrył, że usunięcie dwóch genów przekształciło limfocyty T w stan “podobny do nieśmiertelnego”. W drugiej próbie zespół dr Penga dodał białko ukierunkowane na IL-5R do tych limfocytów T, a efekty przerosły najśmielsze oczekiwania. Ulepszone komórki rozrosły się i rozkwitły, a także rozwijały się obok niezmodyfikowanych limfocytów T w tkankach płuc i wątroby.
W wielu typach modeli astmy komórki CAR-T tłumiły stany zapalne płuc i drastycznie obniżały poziom eozynofilów. Terapia podawana 4 tygodnie przed szczególnie ciężkim atakiem astmy wywołanym przez substancje chemiczne chroniła przed stanem zapalnym płuc i dusznościami. W bardziej “realnym” scenariuszu zespół zwrócił się ku roztoczom kurzu – częstym wyzwalaczu ataków astmy i alergii. Uczeni wystawili myszy na działanie roztoczy kurzu przez ok. 2 miesiące (trochę jak życie w zakurzonej piwnicy), a następnie podali im zastrzyk z komórek CAR-T lub leczenie przeciwciałami wcześniej stosowane w celu zmniejszenia objawów astmy. Cztery tygodnie później leczenie komórkami CAR T było skuteczniejsze w zmniejszaniu gromadzenia się śluzu i utrzymywaniu stanu zapalnego płuc pod kontrolą.
Zespół obserwował myszy z ciężką astmą przez 6 miesięcy po zastrzyku z CAR-T. Komórki zmodyfikowane genetycznie zmniejszyły stan zapalny płuc i utrzymywały myszy w dobrej kondycji i zdrowiu – nawet gdy zostały wystawione na działanie innego czynnika wywołującego astmę. Mimo że obawiano się powikłań immunologicznych, samo leczenie okazało się bezpieczne. Myszy miały normalnie działający szpik kostny i śledzionę. Podczas ataku astmy liczba komórek CAR-T szybko rosła, aby obniżyć aktywność eozynofilów. Po wykonaniu zadania spadły one do podstawowej liczby “nadzoru”, bez obciążania organizmu.
Czytaj też: Astma burzowa to coraz częstszy problem. Czy można się przed nią bronić?
Naukowcy zauważają, że w porównaniu z naturalnymi limfocytami T, genetycznie zmienione komórki “podobne do nieśmiertelnych” są idealne do długotrwałych terapii CAR-T. W innych testach dodali do komórek mechanizm blokowania białka zapalnego oprócz eozynofilów, co dało jeszcze lepsze rezultaty.
Badanie przeprowadzone przez chińskich naukowców jest najnowszym przykładem terapii CAR-T wykraczającej poza nowotwory, ale nadal trzeba być ostrożnym przed generalizowaniem. “Długowieczne” komórki CAR-T mogą dawać nieprzewidziane skutki uboczne, zwłaszcza w leczeniu chorób przewlekłych. Chińczycy zamierzają kontynuować badania nad alergiami i innymi chorobami układu oddechowego związanymi z eozynofilami, m.in. przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).