Podczas zapłodnienia dochodzi do połączenia się komórek rozrodczych (gamet) i powstania nowej komórki – zygoty. Ten zasadniczy etap prokreacji przebiega dynamicznie i pozornie bezproblemowo, ale jeżeli przyjrzeć się całej biochemicznej machinerii na poziomie molekularnym, nie jest zaskakujące, że 15 proc. par na całym świecie ma trudności z zajściem w ciążę. Żaden mikroskop nie jest w stanie oświetlić niezliczonych interakcji między białkami, do których tutaj zachodzi. Dlatego dokładny czynnik wyzwalający proces zapłodnienia i zdarzenia molekularne, które mają miejsce tuż przed połączeniem plemnika i komórki jajowej, pozostawały niejasne – aż do teraz.
Czytaj też: Alternatywa dla zapłodnienia in vitro. W Australii urodziło się pierwsze dziecko poczęte w ten sposób
Dzięki symulacjom przeprowadzonym przy użyciu Piz Daint, superkomputera z Swiss National Supercomputing Centre (CSCS), zespół uczonych z ETH Zurich pod kierunkiem prof. Violi Vogel określił, jakie interakcje zachodzą między białkami plemników i komórek jajowych przed ich połączeniem. Niektóre z nich oglądano po raz pierwszy, a szczegółowy raport został opublikowany w czasopiśmie Scientific Reports.
Co dzieje się podczas zapłodnienia?
Pierwszą specyficzną interakcją między komórkami rozrodczymi jest połączenie dwóch białek: JUNO, które znajduje się na zewnętrznej błonie komórki jajowej, oraz IZUMO1 na powierzchni plemnika. Zakładano, że stworzenie nowego kompleksu białkowego inicjuje proces rozpoznawania i adhezji komórek rozrodczych, umożliwiając ich fuzję. Ale wysiłki mające na celu opracowanie małocząsteczkowych inhibitorów JUNO-IZUMO1 jako potencjalnej antykoncepcji, spełzły na niczym. Badacze podejrzewają, że w ich interakcjach molekularnych może być więcej detali, niż nam się wydaje.
Czytaj też: WHO alarmuje: niepłodność dotyka znacznie więcej osób niż sądzono
Techniki powszechnie stosowane do określania struktury poszczególnych białek i kompleksów białkowych, takie jak mikroskopia krioelektronowa i krystalografia, dają jedynie statyczny obraz tych struktur białkowych i nie mogą uchwycić ich dynamicznych interakcji. Wewnątrz komórek białka nieustannie powstają i przybierają różne kształty, unosząc się w wodnistej mieszance cytoplazmy, wiążąc się i odłączając od swoich partnerów, a następnie poddając recyklingowi. Uczeni wykorzystali szwajcarski superkomputer do symulacji interakcji między JUNO i IZUMO1 w wodzie, dzięki czemu bardziej przypominają ich naturalne formy w komórkach.
Symulacje trwały zaledwie 200 nanosekund każda, ale wykazały, że kompleks JUNO-IZUMO1 jest początkowo stabilizowany przez sieć ponad 30 krótkotrwałych kontaktów – poszczególne wiązania trwały mniej niż 50 nanosekund każde. Uczeni zbadali także, w jaki sposób można je zdestabilizować. Ważną rolę odgrywają tu jony cynku (Zn2+) – jeśli są obecne, IZUMO1 wygina się w strukturę przypominającą bumerang, w wyniku czego IZUMO1 nie może już trwale wiązać się z białkiem JUNO. To być jeden z powodów, dla których komórka jajowa natychmiast po zapłodnieniu uwalnia wiele jonów cynku w tzw. iskrze cynkowej, zapobiegając przedostawaniu się dodatkowych plemników, co mogłoby powodować poważne zmiany rozwojowe.
Prof. Viola Vogel mówi:
Czegoś takiego możemy dowiedzieć się jedynie za pomocą symulacji. Ustalenia, które z nich wyciągamy, nie byłyby możliwe na podstawie statycznych struktur krystalicznych białek. Wysoce dynamiczny proces zapłodnienia zachodzi daleko od równowagi, a zasoby takie, jak superkomputer CSCS są niezbędne do uchwycenia i zrozumienia dynamiki interakcji między białkami.
Dzięki symulacjom udało się rozwikłać także inną tajemnicę: w jaki sposób naturalnie występujące foliany i ich syntetyczne odpowiedniki wiążą się z białkiem JUNO. Przyszłej matce na ogół zaleca się przyjmowanie suplementów kwasu foliowego przed planowaną ciążą i przez pierwsze trzy miesiące w celu wsparcia zdrowego rozwoju układu nerwowego płodu. Badania laboratoryjne wykazały, że białko JUNO nie wiąże się z folianami w roztworze wodnym, mimo że JUNO samo w sobie jest jego receptorem. Symulacje dynamiki molekularnej wykazały obecnie, że wiązanie kwasu foliowego jest możliwe, gdy IZUMO1 zwiąże się z JUNO.
Odkrycia mają ogromne znaczenie nie tylko dla biologii rozwoju, ale zapewniają również podstawę do opracowania aktywnych składników farmaceutycznych. Rozszyfrowane dynamiczne mechanizmy interakcji białek JUNO i IZUMO1 mogą wskazać nowe sposoby leczenia niepłodności, niehormonalnych metod antykoncepcji i udoskonalić techniki zapłodnienia in vitro.